脑海中的橡皮擦，蛋白质组学让阿尔兹海默症研究“从容面对”【景杰精选】第02期

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2019年9月21日，是第26个“世界阿尔兹海默病日”。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种以进行性记忆力减退、认知功能下降和人格改变为主要临床表现的中枢神经系统退行性疾病。

今年“世界阿尔兹海默病日”的主题是“从容面对，不再回避”，实际上“从容面对”阿尔兹海默症并不容易。尽管2018年世界卫生组织已将阿尔兹海默与其他失智症列入全球前五大致死原因，但人类始终对阿尔兹海默症束手无策。与此同时，阿尔兹海默病还是老龄人口中发病率最高的疾病之一，据了解，2018年全球共有5000万余人患有阿尔兹海默病，平均每3秒，就会新增一位患者。

面对这一世界级难题，全球许多的科学家都投身于阿尔兹海默症的病理和治疗研究，以希望最终能够攻克这一可怕的疾病。蛋白质组学是中心法则的中间位置，也是精准医学研究的核心内容，为阿尔兹海默症的研究提供了更精确、更可靠的信息。蛋白质组学在AD研究最常见的两种模式：一是通过蛋白质组学、修饰组学寻找新型标志物。其中脑脊液检测被称为“金标准”，但取样困难，而外周血、外泌体等在一定程度上反映病情，且取样容易，便于推广，是该领域的热点研究内容。

二是建立阿尔兹海默症的表达谱、分子机制和潜在靶点。阿尔兹海默症病理特征为大脑皮层和海马出现β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)聚集形成的老年斑、Tau蛋白聚集形成的神经纤维缠结(NFTs)以及神经细胞大量减少丢失。AD病理改变发生的中心环节是Aβ沉积,在AD发病及病理进展中具有十分重要的作用。通过检测病理样本与正常样本间的蛋白表达差异或动态变化过程，尤其是翻译后修饰差异，寻找与疾病相关的关键蛋白因子，再结合进一步的机制研究，揭示关键因子的调控机制，全面的了解疾病的发生发展过程。

今天我们结合几篇最新的高水平文章，来简单介绍一下蛋白质组学、翻译后修饰在阿尔兹海默症研究中的应用。

1、BRAIN：蛋白质组学研究鉴定神经退行性疾病的蛋白标记物

文章：Synaptic markers of cognitive decline in neurodegenerative diseases: a proteomic approach

期刊：Brain（IF=11.814）

发表单位：瑞典阿尔兹海默症研究中心

发表时间：2018年1月

2018年1月，瑞典阿尔茨海默病研究中的Erika Bereczki等运用蛋白质组学研究脑组织中的突触蛋白，揭示突触蛋白发生内吞或外排而导致突触蛋白丢失是神经退行性疾病发生的共同特点。研究并鉴定一些特定的突触蛋白，可能成为疾病诊断的生物标志物，有助于早期预测和诊断该疾病的发生。

该研究选取了32例神经退行性疾病患者的大脑前额叶皮层组织，其中9例阿尔茨海默氏病（AD），7例路易小体痴呆(DLB)，8例帕金森疾病痴呆(PDD)和8例无痴呆疾病(C)作为对照，基于质谱的蛋白组学研究方法共鉴定出了10325个蛋白质，其中851个是突触蛋白质，并且25个突触蛋白含量发生显著变化。认知功能下降率与突触蛋白SNAP47，SYBU，LRFN2，SV2C和GRIA3蛋白密切相关，表明这些特定的突触蛋白在预测神经退行性疾病中可以作为早期疾病的检测目标。

图1 蛋白质组学数据分析

2、研究揭示阿尔茨海默病患者淀粉样斑块的蛋白质组组成

文章：Quantitative proteomics reveals distinct composition of amyloid plaques in Alzheimer's disease

期刊：Alzheimer & Dementia（IF=12.7）

发表单位：基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室

发表时间：2018年12月

阿尔茨海默症主要病理学特征是淀粉状斑块在脑部的沉积。针对APs研发的药物虽然能够改善模型小鼠的认知水平，然而在临床实验中并未取得实质性的效果。另一方面，部分认知正常的人脑中也存在APs的沉积。因此，系统性的比较研究人脑APs的组分至关重要。

2018年12月，基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室的葛微课题组和人体解剖与组胚学系马超课题组合作在著名的阿尔茨海默症专业期刊Alzheimer & Dementia （）上发文，通过激光显微切割与高通量定量质谱的技术研究了AD人脑、年龄匹配的非AD人脑、以及APP/PS1转基因模型小鼠中APs的蛋白组学特征。研究鉴定了40余种高度富集于人脑APs的蛋白组分，并且详细阐述了人脑与模型小鼠脑的异同。

 蛋白质组学研究策略

研究发现人脑与模型小鼠脑的蛋白质组成分存在差异，AD模型小鼠脑中多种明显激活的信号通路在人脑中并未发生明显变化，提示其病理机制可能存在不同。该研究为AD病理机制提供了独特见解，也为未来AD诊断及治疗靶点的研发奠定了坚实基础。

3、BRAIN：阿尔茨海默症中乙酰化与巴豆酰化的调控作用

文章：NEAT1 regulates neuroglial cell mediating Aβ clearance v
ia the epigenetic regulation of endocytosis‑related genes expression

期刊：Cellular and Molecular Life Sciences

发表单位：清华大学深研院

发表时间：2019年4月

星形胶质细胞，在神经元之间清除β淀粉样蛋白（Aβ），但如果清除过程出错，淀粉样蛋白堆积在神经元周围，导致形成典型的淀粉样蛋白斑块和神经细胞退化，这是阿尔茨海默症的重要病理特征。NEAT1( Nuclear Paraspeckle Assembly Transcript 1 ) 是一种长约3.2kb的长链非编码RNA(lncRNA)，它主要富集于细胞核中，是形成与维持细胞核亚结构paraspeckle的关键非编码RNA。目前，NEAT1已被证明参与了许多疾病的发展过程，如黄体形成、乳腺发育、癌症、病毒感染和自身免疫性疾病。此外，神经退行性疾病（如亨廷顿氏病和多发性硬化症）也存在NEAT1失调。但是，NEAT1在这些神经退行性疾病进展中的作用依然未知。

清华大学深研院张雅鸥教授团队运用蛋白质修饰组学与基因编辑等技术，研究发现NEAT1通过与p300的结合来调节p300的自乙酰化和酰基转移酶的活性，并改变位于这些基因启动子转录起始位点（tsss）附近位点的H3K27乙酰化和巴豆酰化，从而影响内吞相关基因的转录活性。NEAT1抑制下调H3K27Ac，但通过抑制乙酰辅酶A的生成而上调H3K27Cro。NEAT1也介导了STAT3和H3K27Ac之间的结合。H3K27Ac的降低和/或H3K27Cro的增加降低了多个相关基因的表达。综上所述，NEAT1通过表观遗传机制参与了内吞作用相关基因表达的调控，可能为AD干预提供一个潜在的治疗靶点。

NEAT1调节组蛋白和非组蛋白的乙酰化和巴豆酰化

参考文献：

Erika Bereczk, et al., 2018, Synaptic markers of cognitive decline in neurodegenerative diseases: a proteomic approach. BRAIN.

Feng Xiong, et al, 2018.Quantitative proteomics reveals distinct composition of amyloid plaques in Alzheimer's disease. Alzheimer & Dementia.

Ziqiang Wang, et al., 2019, NEAT1 regulates neuroglial cell mediating Aβ clearance
via the epigenetic regulation of endocytosis‑related genes expression. Cellular and Molecular Life Sciences

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